背景介绍:
一氧化碳(CO)作为一种气体信使分子参与人体系统内多种生理或病理进程,也有研究证实CO在癌症中的治疗价值。但是CO的体内递送具有一定挑战,例如剂量不稳定、释放行为不可控、缺乏靶向性等,因此,为达到有效的肿瘤精准治疗的目的,需开发更稳定、可控、高效的CO递送系统。
研究成果:
金属有机框架材料(MOF)在分子催化,分子储存,多模态影像中均有着广泛的应用。在本研究中,研究团队合成了UiO-67型纳米金属有机框架材料,并且在联吡啶结构中有序掺入具有催化功能的钴(Co)和光敏特性的钌(Ru),最终形成的Co/Ru-UiO-67纳米系统可作为一种CO原位“发生器”,在光照下可高效催化CO2还原成CO(催化效率:5.6 nmol/min/mg Co/Ru-UiO-67)。由于肿瘤特殊的代谢特点,肿瘤组织中CO2水平较高,导致乏氧的肿瘤微环境,这也是抗癌药物耐受机制之一。因此,利用Co/Ru-UiO-67装载具有乏氧细胞选择毒性的替拉扎明(TPZ),并在其表面修饰具有三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤靶向作用的F3多肽,可实现在TNBC肿瘤内原位催化CO2生成CO,有效调节肿瘤微环境,激活CO相关信号途径,协同TPZ杀伤肿瘤细胞。
体外实验中,在F3多肽和MDA-MB-231细胞表面核仁素的亲和力作用下,Co/Ru-UiO-67可选择性的被肿瘤细胞摄取,并且在光照作用下,诱导细胞内CO和ROS水平显著增高,且生成的CO可激活相关信号通路,协同TPZ引起肿瘤细胞凋亡。同时,在材料结构中部分掺入放射性同位素Zr-89,可得到89Zr-Co-UiO-67,利用Zr-89正电子发射能力可利用PET影像监测89Zr-Co-UiO-67在荷瘤小鼠体内的分布及代谢情况。影像结果表明,连接有F3多肽的89Zr-Co-UiO-67可选择性积聚在肿瘤区域。体内研究结果同时证实,由于Co/Ru-UiO-67在体内可以可控催化生成CO,且可以利用Zr-89的切伦科夫发光作为内激发源,协同TPZ有效实现浅层和深层肿瘤的消退。
综上,该团队开发了一种新的肿瘤内原位生成CO的癌症治疗策略,设计的TPZ-Co/Ru-UiO-67可选择性到达TNBC肿瘤区域,在光照作用下催化肿瘤区域CO2还原为CO,激活CO相关信号通路,协同TPZ,有效杀伤肿瘤细胞。这种CO介导的治疗策略可用于多种类型的肿瘤。
TPZ-Co/Ru-UiO-67光催化生成CO协同治疗三阴性乳腺癌示意图
南京大学生命科学学院硕士生丛易阳为论文第一作者,南京大学医学院洪浩教授、徐州医科大学杨冬芝教授、南京大学生命科学学院丁智副教授为文章共同通讯作者。